克服可扩展性障碍,推动细胞疗法的开发:CDMO 是成功的关键
近年来,细胞/基因疗法 (CGT) 的研究和临床试验得到了极大扩展,生物制药行业的这一领域没有丝毫放缓的迹象。截至 2024 年,美国 ClinicalTrials.gov 列出了 1,200 多项涉及 CGT 的注册和活跃研究,这是美国食品药品管理局 (FDA) 在 2019 年做出的预测的自然进展 ( 1 )。在全球大流行之前,该机构曾预测,到 2025 年,每年将批准 10-20 种新的 CGT 产品。然而,该行业要达到如此稳定的先进疗法审批速度还有很长的路要走。截至 2024 年 4 月 26 日,FDA 共批准了 37 种 CGT 产品,其中 2023 年仅批准了 7 种 ( 2, 3 )。

我们认为,早期的估计没有考虑到引入新 CGT 的一些障碍,包括人才短缺、基础设施成长的烦恼和技术过时。然而,该行业正在这些领域取得进展,并将注意力转向下一个里程碑:从针对单个患者的自体治疗发展到创造可以满足整个患者群体需求的现成同种异体产品。
由于大规模生产活细胞的复杂性,基于间充质干细胞 (MSC)、诱导性多能干细胞 (iPSC)、免疫细胞、基因改造细胞疗法甚至外泌体等细胞的产品面临着特殊的进入壁垒 ( 4 )。然而,这些障碍并没有限制此类疗法的潜力。专家最近估计美国细胞疗法市场规模为 28.8 亿美元(截至 2023 年),并预计到 2033 年将达到约 196.7 亿美元 ( 5 )。最终,解决制造问题的办法可能在于选择最适用的合同开发和制造组织 (CDMO),以加速每个 CGT 项目的研究和商业化。
进入壁垒
产能紧缩: 2019 年,普华永道预测 CGT 公司之间的“产能争夺战”将“使生产能力紧张”(6)。但随后的 COVID-19 疫情带来了意想不到的积极结果,即生物制药行业被迫应对这一挑战。在满足 COVID-19 疫苗和治疗需求的竞争中,小型和大型生物技术公司都迫切需要建设扩大生物制造规模所需的基础设施(7、8)。
CGT 成功面临的最大障碍之一是能否在大规模生产的同时将越来越多的设施空间用于防止(交叉)污染的一次性技术。2020 年进行的一项调查发现,近 40% 的 CGT 公司需要更多一次性系统,例如生物反应器 ( 9, 10 )。与前一年相比,这一数字大幅增加,当时只有约 29% 的类似调查受访者表示他们需要更多此类系统。当然,生物反应器占用物理空间,购买和安置它们所需的资金可能会耗费财务资源。
四年后的今天,创新者开始向 CDMO 寻求支持。此类服务提供商是具有战略定位的技术推动者和解决方案驱动型合作伙伴,拥有细胞产品创新者快速完成研发所需的制造能力。Frost & Sullivan 最近指出,“由于专业化趋势,尤其是合同开发,全球生物制药格局越来越多地受到 CDMO 的影响,这些 CDMO 承担委托生产并提供具有更高附加值的独特解决方案”( 11 )。
其中一些投资最初是由 COVID-19 推动的;由于整个行业意识到迫切需要增加空间和制造能力,许多投资现在仍在继续。这一趋势大幅提高了 Brammer Bio 等 CDMO 的估值。2019 年 3 月,赛默飞世尔科技同意支付 17 亿美元收购该公司,明确目的是扩大自己的基因治疗产品 ( 12 )。其他重大的并购活动和整合也发生在 CDMO 之间。例如,Cognate BioServices 于 2019 年 11 月收购了 Cobra Biologics ( 13 )。然后在 2021 年,Charles River Laboratories 收购了 Cognate(包括 Cobra)和 Vigene Biosciences ( 14, 15 )。
与此同时,对制造专业知识和产能的需求推动了新 CDMO 的蓬勃发展。总体而言,它们代表了不断发展的技术行业如何满足对服务的需求;个别而言,它们提供不同的服务、技术、产能、流程和人才。一些新参与者包括 National Resilience、Pluri、SK pharmteco、List Labs 和 Lonza——后者是一家历史悠久的公司,最近才作为服务提供商进入 CDMO 领域。
缺乏训练有素的人员: Randstad Sourceright 的 2022 年人才趋势调查显示,人才短缺是生命科学领域高管和人力资本领导者面临的一个重大问题 ( 16 )。这一问题在细胞治疗公司中尤为普遍,因为这些公司需要非常专业的“利基”专业知识。2023 年,Randstad 进一步报告称,进入 CGT 领域的一个主要障碍是缺乏任何“国家认可或标准化的教育课程”( 17 )。
在一个合作项目中,美国政府问责局和再生医学联盟 (ARM) 最近报告称,缺乏训练有素的工人限制了细胞疗法的研发工作 ( 18 )。中国等发展中市场对工人的需求不断增加,也加剧了短缺问题 ( 9 )。简而言之,世界上没有足够的具有实际经验的工人来满足 CGT 行业当前(和不断增长的)需求。
鉴于这一不足,对合格技术人员和科学家的需求将持续存在,直到世界各地的大学能够赶上课程并提供专业课程,例如爱尔兰戈尔韦大学、美国南加州大学凯克医学院或国际细胞和基因治疗学会 (ISCT) 认可的其他课程目前提供的课程(19–21)。完成学业后,毕业生将需要获得现场经验,以获得良好生产规范 (GMP) 职业所需的专业知识。与此同时,开发细胞疗法的生物制药公司必须向 CDMO 寻求所需的专业知识。
技术缺陷:在 2020 年的一项调查中,研究人员指出,生物技术市场需要更多专门用于细胞疗法的生物加工设备和装置 ( 9 )。大多数此类可用选项都基于数十年来基本保持不变的传统技术。请注意,人类、动物和植物都是三维 (3D)“结构”,但大多数成熟的培养技术并不能反映细胞在其原生环境中的实际生长和发育方式。许多早期的生物制药行业细胞扩增技术都是为悬浮培养而设计的,这对于微生物等简单生物来说效果很好。例如,即使在家庭厨房中,酵母细胞也可以开花生长,制作啤酒和面包。然而,哺乳动物细胞甚至一些植物细胞需要更复杂的 3D 结构才能蓬勃发展。扩大此类悬浮培养需要巨大的力量和其他特定于细胞类型的条件。当您尝试使用悬浮技术扩大生产规模时,它们根本无法生长得那么好。
请注意,符合现行 GMP (CGMP) 要求的先进生产设施对于生产药品级产品至关重要。要达到该称号的标准,需要进行广泛的差距分析审计,并且(通常)升级设施、人员、工作流程、计算机系统等。这也是 BioPlan Associates 和其他公司的研究发现约 90% 的 CGT 开发商更愿意使用 CDMO 来生产产品,而不是推迟研发来开发自己的制造设施的原因之一 ( 9 )。
解决可扩展性问题
生产活的、培养的细胞作为治疗剂是一种新的生产模式,市场仍处于起步阶段。此类产品最需要的细胞包括 MSC、iPSC、免疫细胞以及基于嵌合抗原受体 (CAR) 和其他技术的基因编辑细胞。目前,没有大规模生产所有这些细胞类型的黄金标准选择,目前使用的大多数技术都是基于传统的悬浮生物反应器或难以扩大规模的二维 (2D) 烧瓶和托盘。然而,就生物反应器规模而言,更大并不一定意味着更好。大型生物反应器内的剪切力会损害细胞的质量和活力。因此,目前不可能以可持续和质量控制的方式将生产规模扩大到数百或数千升。
新技术证明可扩展性是一个可以解决的问题。2019 年的一篇《自然》杂志出版物介绍了一种制造 3D 细胞培养板以大规模生产 MSCs 的新方法 ( 22 )。研究团队利用计算机辅助设计,用聚二甲基硅氧烷制作了一个培养板。他们利用这个培养板测试了培养的 MSCs 的生物学和活力,发现它们在新制作的培养板上接种良好,并在培养一天内聚集形成 3D 球体,同时保持了活力。这些结果可以提高未来大规模生产用于实验和临床应用的细胞球体的能力。虽然这种方法和其他先进的细胞制造方法代表着朝着正确方向迈出的步伐,但要将其转化为大规模细胞生产过程的可用方法,特别是为了满足当今的研发需求,还需要做更多的开发工作。
Pluri 是一家以色列生物技术公司,致力于利用基于生物反应器内支架结构的专有 3D 细胞扩增技术解决这一问题 ( 23 )。当人体细胞附着在这些支架上时,它们开始产生组织。这项技术代表了“填充床”生物反应器而非悬浮系统中的真正 3D 系统。这是一种培养细胞的新方法,可让细胞暴露在与自然生长条件相同的环境中,从而保留其许多生物学特性。该系统的开发带来了进一步的创新,因为它可以定制内部生物反应器条件以扩增不同类型的人体、动物和植物细胞。可以快速、可靠且经济高效地培养大量细胞,以满足再生医学的需求以及与气候变化和粮食短缺有关的其他全球性问题。
基于该技术的潜力及其带来的产能可用性,Pluri 于 2024 年成立了 CDMO 部门。合作伙伴不仅可以从该技术中受益,还可以从 20 多年的细胞研究、工艺扩大、验证、物流、自动化和监管机构批准的可比性研究方面的专业知识中受益。